掌蹠膿疱症の病態
掌蹠膿疱症の病態の全容はいまだ明らかではありません。しかしながら、少しずつ断片的とはいえ、どこで何が起こっているのかということが次第に明らかとなり、それらによって少しずつ病気全体の構図が浮き彫りになってきています。
近年の病態解析で最もセンセーショナルだったことは、掌蹠膿疱症という以上、“膿疱”（すなわち小さい膿）ができることがこの病気の本体だと思われていたところが、実は皮膚・表皮内に膿疱ができる前に小水疱（小さい水ぶくれ）ができて、それが次第に膿疱に変化する際にいろいろなことが起こってくるということが明らかになったことです。つまり、手掌足底（手のひら、足の裏）にできる膿疱は実はもともとは水疱であったと言うことです。
掌蹠膿疱症の皮疹の分布が手掌足底におおむね限局されるということと、手掌足底には多くのエクリン汗腺が分布するという事実から、この水疱はエクリン汗と関係があるのではないかという仮説が生まれました。そして、2010年に初めて掌蹠膿疱症の水疱はエクリン汗腺に生じるということが科学的に証明され、英文研究雑誌にその成果が報告されました。しかしながら、どうしてどのようにエクリン汗腺に小水疱ができるのかということは未だに明らかとなっていません。
何らかの理由で手掌足底に小水疱ができた後、膿疱になって、さらに手掌足底の角質が厚くなってバキバキしてくるのかということについては病態仮説がやはり英文研究雑誌において報告されています。
水疱から膿疱になるときに一番大きな役割をするのが、抗菌ペプチド“hCAP-18/LL37”と呼ばれるものです。抗菌ペプチドについての詳細は割愛しますが、いわゆる自然免疫の一つで下等生物から高等生物まで皆が必ず生来持っているシステムです。数多くの抗菌ペプチドが報告されていますが、エクリン汗中に分泌されるペプチドとしてはdermcidinとhCAP-18/LL37が代表的です。前者についての説明は割愛させていただきますが、これらペプチドが汗中に含まれることで、汗管内あるいは皮膚表面の抗菌作用に大きく貢献していることが知られています。掌蹠膿疱症のときに生じる水疱内にhCAP-18/LL37が通常より高濃度で含有されることがあきらかとなり、この結果として水疱周囲の角化細胞に炎症性の変化を惹起し、各種炎症性サイトカインが分泌されることで、水疱が膿疱になっていくこと、膿疱周囲の皮膚が赤くなることが想定されるようになりました。また、膿疱形成期にはKLK（Kallikrein-related peptidase）と呼ばれる角層剥離酵素が過剰に病変部角層に発現するため、掌蹠膿疱症にみられるあの”バキバキ”とした厚い角質が生じる結果につながると想定されるようになりました。
ここで、“普段、むいたりこすったりしてはいけない理由”としては、「角層には活性化した補体やIL-8という、膿の本体である好中球を呼び寄せる物質が沢山あるので、そこを刺激してこれらの物質を出してしまうと、膿疱が次々に誘発されるのよ」、「掌蹠膿疱症となった表皮にはIL-17CやIL-23が、水疱内には活性化型になったLL37が高濃度で含有されるために、掌蹠膿疱症の炎症を拡大させていくのよ」という説明が成り立つと思います。
現在、膿疱中のマイクロバイオーム（細菌叢）の検討や異汗性湿疹（汗疱）との鑑別などの病理学的検索検討が進められています。マウスモデルなどを使って研究することのできない難しい分野の一つですから、日常臨床現場の患者さんから得られる知見、体験、そして臨床材料を使った実験・研究などにより、“ちりを積もって山とする”的な研究を進めて、いずれは掌蹠膿疱症の病態の全容を明らかにしたいと関係各位で頑張っています。今後も患者の皆さんの温かいご協力をどうぞよろしくお願いします。
村上 正基
Pathogenesis of palmoplantar pustulosis
Pathogenesis of palmoplantar pustulosis (PPP) remains unclear. However, what is happening and where in your body is gradually getting clear, and whole mechanisms of the disease is getting revealed recently.
The most sensational discovery in PPP was that each pustule of PPP is formed in two steps: A small vesicle is formed first, and white pus emerges from the center of the vesicle in Japanese patients. In other words, pustules on palm and sole originate from vesicles, not pustules.
There is hypothesis that those vesicles related to eccrine sweat glands, because the symptoms of PPP are almost limited on the palm and sole where lots of eccrine glands are distribute. In 2010, it was scientifically proven that PPP vesicles are generated from eccrine sweat and it was reported in medical journal. Still it has not become clear how the vesicles are generated in eccrine gland. The next step is pustular formation, inflammation and hyperkeratosis in epidermis at and around the vesicles which is also reported in English medical journal.
Antimicrobial peptides named hCAP-18/LL37 plays the major role when the vesicles develop into pustules. Every creature possesses antimicrobial peptides by nature. Lots of antimicrobial peptides are recognized, but dermcidin and hCAP-18/LL37 are representative peptides which are secreted into eccrine sweat. Those peptides contribute to antimicrobial function in sweat duct and skin surface. It is assumed that the concentration of hCAP-18/LL37 in vesicles in PPP is higher resulting in stimulation of keratinocyte to induce inflammatory cytokines which causes generation of pustules and erythema around the vesicles. Additionally, kallikrein-related peptidase (KLK), enzyme necessary for desquamation, overexpresses in lesional corneal layer, assumably resulting in thicker horny layers.
There are reasons why you should not peel off or rub the lesional skin. One of the reasons is the honey layer contains abundant elements like complement component 5a (C5a) and interleukin (IL)-8, which recruit neutrophils and induce pustules. Another reasons is keratinocytes contains cytokines like IL-17C and IL-23, and active form of antimicrobial peptide, LL37, in vesicles, which aggravate PPP inflammation of epidermis.
Recently pathological investigation is going on regarding microbiome and difference between PPP and dysidrotic eczema (pompholyx). As a mouse model does not exist in PPP research, we are proceeding with the research by accumulating clinical cases, patients’ experiences, and experiments utilizing clinical materials. We are making best efforts to clarify PPP pathogenesis, so we ask for patients’ cooperation to participate in this reserch.
Masamoto Murakami